nawracające utraty ciąży. ROLA HYDROKSYCHLOROCHINY W LECZENIU PORONIEŃ NAWRACAJĄCYCH.

Hydroksychlorochina (HCQ) wykazuje działanie przeciwzapalne, immunomodulujące i profilaktyczne wobec incydentów zakrzepowo-zatorowych. 

Pierwotnie była zatwierdzona jako lek przeciwmalaryczny, ale ww. właściwości sprawiły, że stała się potencjalnie cennym lekiem w terapii zaburzeń autoimmunologicznych, t.j.: toczeń rumieniowaty układowy oraz reumatoidalne zapalenie stawów. HCQ została wyparta przez heparyny profilaktyce zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. 

Udowodniono, że HCQ ma też bardzo korzystne działanie na procesy metaboliczne – zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę, obniża we krwi stężenie trójglicerydów, czy “złego cholesterolu” LDL, a także – działa antyoksydacyjnie. 

• Hydroksychlorochina (HCQ) jest molekułą, pochodną chlorochiny i od 1955 roku wykorzystywana jest głównie jako lek przeciwmalaryczny
• HCQ była również wykorzystywana jako lek przeciwzapalny oraz immunomodulujący w dawce 200-400 mg/dobę w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy 
• HQC była krótko stosowana w dużych dawkach (600 – 1200 mg/dobę) profilaktycznie w zapobieganiu incydentom zakrzepowo-zatorowym, po operacyjnym zaopatrzeniu złamań bioder w latach 70-tych i 80-tych, przed wynalezieniem i wprowadzeniem do użycia heparyny
• HCQ jest aktualnie podawany w leczeniu adjuwantowym w dawce 600 mg/dobę w niektórych infekcjach, np. chorobie Whipple’a (lipodystrofii jelitowej)
• HCQ nie jest efektywna w leczeniu wszystkich odmian malarii lub w leczeniu malarii na obszarach geograficznych, gdzie infekcja stała się oporna na leczenie chlorochiną.
• HCQ jest lekiem, który może modyfikować przebieg choroby – np. może zminimalizować ból oraz obrzęk w zapaleniu stawów. To może zapobiegać dalszemu niszczeniu stawów i redukować ryzyko długoterminowej niepełnosprawności. 
• Niektóre właściwości HCQ, takie jak jej efekt wazoprotekcyjny, są bardzo dobrze znane w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Od momentu, kiedy HCQ zaczęła być stosowana u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy, ich oczekiwania wobec leczenia i komfortu życia znacząco się zmieniły. 
• Właściwości przeciwkrzepliwe HCQ u pacjentów niechorujących na schorzenia autoimmunologiczne nie jest dobrze poznany. Aczkolwiek w badaniu na ok. 10 tys. pacjentach wykazano, iż HCQ może zapobiegać żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych. 
• Co więcej, HCQ może zredukować wielkość skrzepliny u myszy, u których wywołano zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, a przedtem podawano im przeciwciała antyfosfolipidowe 
• Wiele badań sugeruje, iż HCQ może zostać wykorzystane w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 
• HCQ może zostać również wykorzystane w leczeniu dysfunkcji śródbłonków w mechanizmie:
• aktywacja kinazy białka ERK5, działanie obniżające poziom glukozy, efekt obniżający poziom lipidów, działanie antyoksydacyjne
• Efekt antyoksydacyjny HCQ został przebadany na ludzkich neutrofilach: HCQ obniża poziom oksydacji oraz redukuje proces fosforylacji kinazy białkowej C, co skutkuje regulacją aktywacji oksydazy NADPH na błonie plazmatycznej 
• HCQ ma korzystny wpływ na procesy metaboliczne – zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, zwłaszcza u otyłych osób, 
• HCQ obniża poziom cholesterolu i trójglicerydów – obniża poziom cholesterolu całkowitego oraz LDL, ale nie wpływa na poziom cholesterolu HDL 
• HCQ może działać protekcyjnie na ludzkie łożysko, które jest narażone na działanie przeciwciał antyfosfolipidowych! HCQ może odwrócić/zatrzymać inhibicję trofoblastu wywołaną przez przeciwciała antyfosfolipidowe, zatrzymać produkcję prozapalnej interleukiny 6 oraz zatrzymać inhibicję migracji komórek, którą wywołują przeciwciała antyfosfolipidowe.

Nic więc dziwnego, że zainteresowaną się nią w kontekście powikłań okołoporodowych czy problemu poronień nawracających. Wielokierunkowe działanie hydroksychlorochiny mogłoby zadziałać na kilka czynników etiologicznych wywołujących poronienia nawracające (np. przewlekły stan zapalny endometrium, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe czy zaburzenia immunologiczne). Biorąc pod uwagę jak dużo czynników wpływa na występowanie problemu poronień nawracających, ciężko jest znaleźć lek, który mógłby działać na nie wszystkie… 

HYDROKSYCHLOROCHINA I CIĄŻA

• HCQ przekracza barierę łożyska i została znaleziona w takich samych stężeniach w krwioobiegu matki oraz w krwi pępowinowej.
• Jednakże, chlorochina (farmakologiczny analog HCQ) wykorzystywana w profilaktyce malarii ma udowodnione w wielu badaniach bezpieczeństwo dla kobiet w ciąży nawet w odniesieniu do rozwoju układu nerwowego dziecka i wykształcenia się wzroku u dziecka.
• Jednakowoż, badania wśród kobiet w ciąży z chorobami autoimmunologicznymi (jak np. toczeń rumieniowaty układowy) sugerują brak związanego z działaniem HCQ niekorzystnego wpływu na płód, z jednym wyjątkiem – metaanalizy, która wykazała zwiększoną liczbę poronień spontanicznych 
• W 2013 roku poddano obserwacji 246 noworodków, które podczas ciąży były poddane na ekspozycję na HCQ i przy urodzeniu były poddane badaniom przesiewowym w kierunku wady wzroku. Nie stwierdzono, aby HCQ było toksyczne dla oczu noworodków, ale podejrzewana przedklinicznie toksyczność dla siatkówki została stwierdzona u 4 noworodków (~ 1,63% badanych) 
• Jednakże, inne badania zanotowały uspakajające doniesienia odnośnie płodów i noworodków (w szczególności – jeśli chodzi o wadę wzroku oraz słuchu) wśród ponad 400 ciąż, podczas których ciężarna przyjmowała HCQ 
• Trzeba wyważyć jaki jest bilans zysków i strat w odniesieniu do stanu zdrowia ciężarnej oraz powikłań ciąży w warunkach leczenia HCQ w przypadku tocznia rumieniowatego układowego oraz reumatoidalnego zapalenia stawów.

• Zostało udowodnione, iż HCQ jest efektywnym lekiem w terapii zaburzeń immunologicznych oraz przewlekłych dysfunkcji śródbłonków u kobiet w ciąży, które chorują na toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• 2017: 251 pacjentek chorujących na SLE z 263 ciążami – HCQ było związane z niższym ryzykiem powikłań w ciąży (m.in. utratą ciąży wysokiej, porodem przedwczesnym, IUGR) 
• Od 1983 roku nie zarejestrowano w opisach przypadków ani w seriach opisywanych przypadków, aby stosowanie HCQ u kobiet w ciąży oraz kobiet karmiących piersią wyższego ryzyka wystąpienia u płodów oraz niemowlaków nieprawidłowości w rozwoju we wczesnym dzieciństwie. HCQ wykazuje wysoki profil bezpieczeństwa w stosowaniu jej w ciąży, stąd wykorzystanie HCQ u kobiet w ciąży wzrosło od 2005 do 2017 roku od 6,3% do 60,9%.  

HCQ ORAZ PORONIENIA NAWRACAJĄCE

• Badania kliniczne nad wykorzystaniem HCQ w leczeniu nawracającej utraty ciąży zazwyczaj brały pod uwagę kobiety chorujące na choroby autoimmunologiczne
•  2015: 30 kobiet, 35 ciąż – retrospektywna analiza leczenia HCQ 

• Porównując kobiety, u których wystąpiły w ciąży powikłania, które leczone były hydroksychlorochiną oraz zastosowane zostało konwencjonalne leczenie – wskaźnik poronień spadł z 81% do 19%
• Oprócz efektu przeciwkrzepliwego, zapobiegającego incydentom zatorowo-zakrzepowym, HCQ wykazuje działanie immunomodulujące i może blokować produkcję cytokin prozapalnych 

• 2016: 170 ciąż u 96 kobiet, które wykazują pozytywną diagnostykę w kierunku przeciwciał antyfosfolipidowych 

• badanie retrospektywne porównujące ciężarne przyjmujące HCQ oraz nieprzyjmujące HCQ 
• HCQ (w dawce 200-400 md/doba) redukuje niekorzystne powikłania ciążowe. Warte uwagi obniżenie ilości utraconych ciąż po 10 tygodniach przyjmowania (2% vs 11%). Warte uwagi obniżenie komplikacji w ciąży związanych z łożyskiem (przedwczesne odklejenie się łożyska, stan przedrzucawkowy, IUGR, 2% vs 11%)

• 2018: Efekt dodania do terapii konwencjonalne HCQ i wpływ na powikłania ciążowe był zbadany w grupie pacjentek wysokiego ryzyka pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego (PAPS), aby zidentyfikować najbardziej efektywną strategię leczenia. 

• 194 ciężarne pacjentki z pierwotnym zespołem antyfosfolipiowym zostało retrospektywnie porównane i zbadane.
• HCQ było powiązane z zauważalnie znacząco wyższym wskaźnikiem urodzeń, z szacunkiem do (?) pozostałych metod leczenia dosutnego 
• Wysoka dawka (400 mg) vs niska dawka (200 mg) hydroksychlorochiny i podawanie jej przed vs w trakcie ciąży było powiązane ze znacznie wyższym wskaźnikiem urodzeń 
• HCQ wydaja się znacząco efektywna u pacjentem z PAPS, które w przeszłości nie wykazywały incydentów zakrzepowo-zatorowych.

W 2022 przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą. Pod uwagę wzięto pacjentki borykające się z problemem niewyjaśnionych poronień nawracających. Warunkami włączenia do badania był: wiek ciążowy 6 tc lub mniej oraz co najmniej 2 utraty ciąży. Warunki wyłączające z badania: jakakolwiek ZNANA przyczyna poprzedniej utraty ciąży oraz jakakolwiek choroba przewlekła. Uczestniczkom podawano 200 mg hydroksychlorochiny lub placebo 2x dziennie do 20. tc. Badanie wykazało, że występowanie utraty ciąży było 4x niższe w grupie przyjmującej hydroksychlorochinę niż w grupie placebo, ale grupa badana była na tyle mała, że ta różnica nie była statystycznie istotna!

HCQ wydaje się obiecująca w profilaktyce poronień nawracających, jednak czekamy na badania na większej grupie badawczej.